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Uno de los casos ilustrativos de este segundo tipo es la reconstitu-
ción de la ruta PI3K/PTEN/AKT, realizada por nuestro grupo de
investigación hace más de una década (Coronas-Serna et al., 2020).
El modelo de levadura humanizada con esta ruta oncogénica nos
ha servido para establecer colaboraciones científicas muy fructífe-
ras con investigadores especialistas en cáncer, con los que explorar
y explotar este modelo al máximo.
La levadura carece de fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K) de cla-
se I, enzima que en las células humanas convierte un lípido de la
membrana plasmática, el fosfatidilinositol-4,5-bifosfato o PIP2,
en fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato o PIP3. El PIP3 es un segundo
mensajero clave para la señalización celular, que interviene en nu-
merosos procesos a través de la regulación de distintas proteínas,
entre ellas la proteín quinasa Akt. El PIP3 propicia la unión de
Akt a la membrana donde es activada mediante fosforilación por
unas quinasas específicas. La función de Akt es activar la prolife-
ración celular e inhibir la apoptosis, por lo que una hiperactivación
desmedida de esta ruta es oncogénica. Para controlar este proce-
so, las células poseen una fosfatidilinositol fosfatasa, denominada
PTEN, capaz de catalizar la reacción inversa a la que realiza la
PI3K, al convertir el PIP3 en PIP2. Por ello PTEN se considera
una proteína supresora de tumores. La acción balanceada de estas
dos enzimas, PI3K y PTEN, es crucial para mantener una proli-
feración celular normal, por lo que tanto mutaciones de hiperacti-
vación de PI3K o Akt como mutaciones de pérdida de función de
PTEN están ampliamente asociadas a la producción de tumores
muy diversos. En un análisis reciente del espectro mutacional en
cánceres humanos utilizando la base de datos COSMIC, PI3K ocu-
pó la cuarta y PTEN la decimocuarta posición entre los cincuenta
genes más mutados (Tan et al., 2015).
La humanización de la levadura con esta ruta se inició con la in-
troducción de un plásmido portador del gen codificante de la su-
bunidad catalítica p110 de la PI3K humana, controlado por un
promotor fuerte, reprimible por glucosa e inducible por galactosa
(GAL1). La sobreproducción de esta proteína en medios con galac-
tosa provocó un fenotipo de toxicidad, fácilmente observable por la
inhibición del crecimiento celular (Figura 5). La causa es la elimi-
nación del PIP2 de la membrana plasmática, que es un lípido esen-
cial para la levadura, como lo es el PIP3 para las células humanas.

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