Real Academia Nacional de Farmacia

Cátedra Pedro Guillen "Medicina Regenerativa"

foto1El pasado jueves 21 de febrero de 2019 a las 18 horas la Real Academia Nacional de Farmacia con la colaboración de la Clínica CEMTRO celebraron la Cátedra Pedro Guillén "Medicina Regenerativa"

 

 

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Presidencia

Excmo. Sr. D. Antonio L. Doadrio Villarejo, Presidente de la Real Academia Nacional de Farmacia

Presentación

Excmo. Sr. D. Pedro Guillén García, Académico de Honor de la RANF y Presidente Fundación y Director Clínica CEMTRO

 Ponentes

Dr. Manuel Serrano Marugán
Profesor ICREA. Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona)
“Las células dañadas o senescentes como nueva diana farmacológica para múltiples enfermedades”

Biografía

Manuel Serrano – biografía científica
Manuel Serrano obtuvo el Doctorado en Biología Molecular en 1991, en la Universidad Autónoma de Madrid, trabajando en el laboratorio de Margarita Salas. Entre 1992 y 1996, Serrano trabajó en el laboratorio dirigido por David Beach en el Cold Spring Harbor Laboratory (Nueva York, USA). En este período, Serrano hizo su descubrimiento más importante con la identificación y caracterización del gen p16, uno de los genes más importantes en la protección contra el cáncer. Serrano volvió a España en 1997 para dirigir un grupo de investigación, primero en el Centro Nacional de Biotecnología, y a partir de 2003 en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Desde Mayo de 2017, Serrano trabaja en el Instituto de Investigación Biomédica (IRB) de Barcelona.

Manuel Serrano es reconocido internacionalmente como uno de los líderes en el campo de la supresión tumoral. Además del descubrimiento del gen p16, sus principales contribuciones han sido el identificar la senescencia celular como una de las principales respuestas celulares anti-cancerosas. Recientemente ha demostrado por primera vez que la senescencia celular también ocurre durante el desarrollo embrionario participando en procesos de remodelación tisular.

El grupo de Serrano fue pionero en la generación de ratones modificados genéticamente para que sean resistentes al cáncer, y también en la conexión entre los genes protectores del cáncer y la protección contra el envejecimiento.

En los últimos años las líneas de investigación del grupo de Serrano se han ampliado al metabolismo y su relación con el envejecimiento, y a la reprogramación celular. Su grupo fue el primero en demostrar que es posible reprogramar las células dentro del organismo hasta alcanzar pluripotencia, descubrimiento que fue considerado Avance del Año 2013 por la revista Nature Medicine. Más recientemente han reportado en la revista Science (2016) que la reprogramación in vivo se fomenta enormemente cuando coexiste un daño tisular gracias a la producción del factor IL-6.

Resumen

Las células dañadas o senescentes como nueva diana farmacológica para múltiples enfermedades

Manuel Serrano
ICREA, Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona

El envejecimiento se caracteriza por un alto riesgo de desarrollar múltiples enfermedades. Más allá de los factores patológicos tradicionales de cada enfermedad concreta, la edad es un factor de riesgo clave para todas ellas. Entender los procesos que ocurren durante el envejecimiento podría permitir prevenir, o retrasar, o incluso revertir muchas enfermedades, extendiendo la longevidad saludable.

En los últimos años se han conseguido avances espectaculares para entender el envejecimiento y se han empezado a tener las primeras aproximaciones farmacológicas, probadas en animales de experimentación, para frenar el envejecimiento y por lo tanto disminuir el riesgo de aparición de múltiples patologías.

El Dr. Manuel Serrano Marugán presentará el caso concreto de las nuevas terapias farmacológicas experimentales que son capaces de eliminar células dañadas y por lo tanto frenar o revertir la progresión de múltiples modelos de enfermedades degenerativas. Estas nuevas terapias están ya en fase de experimentación clínica en pacientes.

Dr. Juan Manuel López-Alcorocho
Clínica CEMTRO
“Estado actual de la investigación en Medicina Regenerativa del aparato locomotor”

Biografía

En la actualidad, Director Técnico del Laboratorio de Terapia Celular Amplicel, registrado por la
AEMPS (Nº de registro E6396).
 Creación y puesta en marcha de un laboratorio de Terapia Celular (E6396) autorizado por la
Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios para la Fabricación de
medicamentos de uso humano.
 Actividades autorizadas:
 Operaciones de Fabricación Medicamentos de Uso Humano: Aislamiento y expansión
de condrocitos.
 Operaciones de Fabricación de Medicamentos en investigación de uso humano para
ensayos clínicos: Aislamiento y expansión de mioblastos

Dra. Isabel Guillén
Clínica CEMTRO
“Aplicación de la terapia celular al tratamiento de pacientes con lesiones de cartílago”

Biografía

• Adjunto en el Servicio de Traumatología de la Clínica CEMTRO de Madrid, desde 2006 hasta 2015. En la actualidad, Jefa de la Unidad de Cartílago y de la unidad de pie y tobillo.

• Directora del Curso Monográfico de “Lesiones de Cartílago e Implante de Condrocitos Autólogos (ICC)

• Directora de Docencia de la Clínica CEMTRO, Madrid. Desde 2010 hasta 2015.

• Miembro de la Unidad de Investigación de la Clínica CEMTRO de Madrid, realizando investigación fundamentalmente en el área musculoesqueltico, cultivo de cartílago y cultivos celulares. Desde 2008 hasta la actualidad.

• Miembro del grupo de trabajo de WAD: desarrollo de la Artroscopia sin cables. Desde 2007 hasta la actualidad.
.
• Secretaria General de la Sociedad Española de Cirugía Ortopedia y Traumatología (SECOT). Durante los años 2010-2012.

• Profesora de La Escuela de Enfermería y Fisioterapia “Salus Infirmorum”-Madrid. Desde Octubre del 2008 hasta 2010.

• Miembro Numerario de la Sociedad Española de Medicina y Cirugía de Pie y Tobillo.

• Rotación realizada en el Salk Institute for Biologial Studies, con el Prof. J.C. Izpizúa, año 2014. LA JOLLA, CA California (USA).

Resumen

Aplicación de la terapia celular al tratamiento de pacientes con lesiones de cartílago
Dra. Isabel Guillén Vicente,
Departamento de Traumatología y Cirugía Ortopédica
Unidad de Investigación
Clínica CEMTRO, Madrid

Los extremos de los huesos de las articulaciones sinoviales están tapizados de un tejido conectivo especial, el cartílago hialino, que protege a estos de la presión debida a las cargas y facilita el deslizamiento de un hueso contra el otro. El cartílago articular no está ni vascularizado ni inervado y por ello es incapaz de regenerarse espontáneamente tras una lesión. Existen varias estrategias generales para el tratamiento de las lesiones condrales (microfracturas, abrasión artroscópica o injerto osteocondral). La utilización de estas técnicas conduce a la formación de un fibrocartílago, distinto al cartílago hialino, incapaz de conferir a la articulación las propiedades mecánicas necesarias para ejercer su función de manera apropiada.
La terapia celular, concretamente el implante de condrocitos autólogos, ha demostrado ser la única técnica con la que se consigue replicar el cartílago hialino. Dicho tratamiento se desarrolló en Suecia a partir del año 1994 y al cabo del tiempo, tras un seguimiento de más de 20 años ha demostrado su gran eficacia en el tratamiento de las lesiones del cartílago articular. El procedimiento consistía en el aislamiento y posterior cultivo de los condrocitos a partir de una biopsia de cartílago sano tomada de una zona de no carga en una primera artroscopia. Posteriormente, en una segunda cirugía, los condrocitos en medio líquido, se implantaban en el defecto bajo un parche de periostio tomado en el mismo acto quirúrgico. Desde 1996 a 2001 en nuestro centro 152 pacientes (146 en rodilla y 6 en tobillo) han seguido un tratamiento con este procedimiento de condrocitos en medio líquido (ACI: Autologous Chondrocyte Implantation). Con un seguimiento que abarca desde el año 1996 hasta la actualidad (17 – 22 años de seguimiento), los resultados han sido excelentes.
La siguiente evolución de la técnica denominada MACI (Matrix-assisted Autologous Chondrocyte Implantation) surgió en al año 2001 y supuso un gran avance en el tratamiento del cartílago. Mediante esta técnica las células ya no se implantan en el defecto en medio líquido, sino que se utiliza una membrana de colágeno I/III de origen porcino como transportador para mantenerlas en el defecto. Desde el año 2001 hasta el 2010 hemos realizado 174 implantes en rodilla, tobillo y cadera mediante este método. Una ventaja adicional de la utilización de la membrana, además de evitar la utilización de periostio lo que incrementa la morbilidad de la técnica, es que en algunos defectos, en los que el acceso lo permite, la membrana con las células se puede implantar mediante artroscopia. Los resultados obtenidos son buenos a largo plazo, tanto en la mejora del dolor como de la funcionalidad de la rodilla y de la movilidad.
Tanto tras ACI como MACI hemos tenido la oportunidad de realizar un “second look” en algunos pacientes, en el que además de observar mediante artroscopia la calidad y aspecto del tejido neoformado, se obtuvo el consentimiento para tomar una biopsia para el estudio histológico del tejido. Con las dos técnicas, el tejido neoformado es cartílago de la variedad hialina, con condrocitos viables y colágeno de tipo II en la matriz extracelular. Sin embargo, se pudo constatar que entre ambas técnicas existían algunas diferencias notables en los tejidos que se sintetizaron: el tejido proveniente de la técnica MACI presentaba una menor consistencia y celularidad que el que se había sintetizado tras un implante ACI. La única diferencia entre ambas era el número de células y la utilización de la membrana. En ACI se implantaban 20 millones de condrocitos en el defecto condral y en MACI la membrana se servía desde el laboratorio con las células pre-sembradas a una densidad de 1 millón de condrocitos por cm2 de membrana (una membrana de 20 cm2 con 20 millones de células). Por tanto en una lesión de por ejemplo 6 cm2 se utilizaban sólo 6 millones de células y el resto del cultivo se desechaba. Nuestra hipótesis es que la densidad celular podría afectar a la calidad del tejido que se formaría tras un implante celular.
Para probar dicha hipótesis recurrimos al modelo animal de la oveja. Un total de 15 animales se dividieron en 3 grupos para comparar los resultados de dos dosis de condrocitos: 1 millón o 5 millones por cm2 frente a 5 millones por cm2 de células madre mesenquimales de tejido adiposo (grasa de Hoffa) y a microfracturas. Tres meses después se sacrificaron los animales se analizaron histológica y molecularmente las muestras de los implantes, comparándose los resultados con una biopsia de tejido de cartílago sano adyacente. Se observó que los mejores resultados en cuanto a la arquitectura del tejido, presencia de proteoglicanos en la matriz extracelular y síntesis de colágeno de tipo II y agrecano se obtenían con los implantes de condrocitos, siendo muchos mejores y más parecidos al cartílago sano.
De acuerdo con estos resultados obtenidos en el modelo animal, desarrollamos nuestra propia técnica de implante de condrocitos autólogos, que hemos denominado Instant Cemtrocell (ICC) en la que se aumenta la dosis de condrocitos 5 veces con respecto a MACI. Como en el ACI y MACI, el proceso comienza con una toma de biopsia de cartílago sano (cantidad similar a 3 o 4 granos de arroz). Las muestras se procesan en una sala blanca construida ex profeso y dotada del sistema de calidad NCF o Normas de Correcta Fabricación y los condrocitos obtenidos se cultivan hasta obtener una cantidad de células de 20 a 40 millones. La diferencia con MACI es que las células no se pre-siembran en la membrana sino que se llevan en medio liquido al quirófano y una vez medida la lesión, la membrana se corta de acuerdo al tamaño y forma de la misma y los condrocitos se siembran a razón de 5 millones de células por cm2 de la misma. Esta membrana con las células es la que se coloca encima del defecto, fijándola al cartílago adyacente mediante sutura.
Hasta el momento se han realizado en nuestra unidad y en otros hospitales 253 implantes ICC, de los cuales 196 son en rodilla, 54 en tobillo y 3 en cadera. Recientemente se han publicado los resultados a corto y medio plazo de los 50 pacientes implantados en rodilla, con un seguimiento de 2 años. Los resultados muestran una mejora sustancial con respecto a la valoración basal tanto del dolor como de la funcionalidad de rodilla medida mediante la escala IKDC (Internation Knee Docummentation Committee). Análogamente, también se han observado muy buenos resultados a 2 años de seguimiento en los pacientes implantados en tobillo, observándose una mejora en el dolor y en la funcionalidad del tobillo, medida en este caso mediante la escala AOFAS (American Orthopaedic Foot & Ankle Society). Aunque el número de pacientes implantados en cadera es muy pequeño, también se han observado muy buenos resultados en esta articulación. Como conclusión podemos decir que la técnica ICC es una técnica eficaz y segura para el tratamiento de las lesiones focales de cartílago articular.

Referencias:
1. Guillén-García P, Rodríguez-Iñigo E, Guillén-Vicente I, Caballero-Santos R, Guillén-Vicente M, Abelow S, Giménez-Gallego G, López-Alcorocho JM. Increasing the Dose of Autologous Chondrocytes Improves Articular Cartilage Repair: Histological and Molecular Study in the Sheep Animal Model. Cartilage. 2014 Apr;5(2):114-22.
2. Lopez-Alcorocho JM, Aboli L, Guillen-Vicente I, Rodriguez-Iñigo E, Guillen-Vicente M, Fernández-Jaén TF, Arauz S, Abelow S, Guillen-García P. Cartilage Defect Treatment Using High-Density Autologous Chondrocyte Implantation: Two-Year Follow-up. Cartilage. 2018 Oct;9(4):363-369.

Cierre de la Sesión

Excmo. Sr. D. Pedro Guillén García
“Resumen y Conclusiones”

Fotos

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