Mesa Redonda:“RNA Y OPORTUNIDADES TERAPÉUTICAS”

José Miguel Ortiz Melón

Se conoce desde hace décadas que solo una pequeña fracción del genoma humano contiene secuencias que codifican proteínas. La mayor parte del genoma humano no parece tener una función en fisiología o desarrollo a nivel de organismo y se conoce generalmente como DNA “basura”.
El principal esfuerzo colectivo reciente para identificar regiones funcionales en el genoma humano ha sido el proyecto ENCODE. Los resultados de la primera fase del proyecto publicados en 2012 han generado un debate científico al afirmar que el 80% del genoma humano tiene una función bioquímica.
Los resultados del proyecto ENCODE constituyen una base de datos de gran valor. Algunos de los llamados RNA largos no codificante (lncRNA) tienen funciones celulares en cáncer, desarrollo, impronta genética etc lo que les convierte en dianas celulares de interés terapéutico. Otro tipo de RNA no codificante, los micro-RNAs ( mi-RNA) constituyen un nuevo recurso terapéutico .
Junto al interés despertado por algunos tipos de RNA no codificante, la mayor parte de los tránscritos producidos a partir del llamado DNA intergénico son poco abundantes, y están en niveles muy bajos de número de copias por célula. La implicación bioquímica del elevado grado de transcripción en el genoma humano (62%) sugiere que la transcripción por RNA polimerasas se inicia de manera preferente por unión a secuencias promotoras específicas, pero que también puede tener lugar, con menos probabilidad, casi en cualquier lugar accesible del genoma.

Javier León Serrano

Los factores de transcripción son los mediadores últimos de la respuesta a la mayoría de citoquinas, hormonas, y fármacos que modifican la actividad de rutas de señalización, que suelen acabar activando o inhibiendo factores de transcripción. Estos a su vez modifican la expresión de genes cuya resultante es una determinada respuesta biológica. Estudios genómicos los cifran en más de 3000 los genes codificantes de factores de transcripción en animales superiores, de los cuales al menos 1200 han sido identificados y estudiados en mayor o menor medida
Entre los factores de transcripción que son diana terapéutica estarían los llamados receptores nucleares, factores de transcripción que su vez son receptores de hormonas de tipo esteroideo o bien ácido retinoico, y que son activados al unirse a su hormona.
Junto con los anteriores existe una multitud de factores de transcripción en los organismos superiores. Algunos de ellos codifican para oncoproteínas y proteínas oncosupresoras. Entre ellos están algunos de los más populares oncogenes en cáncer humano: MYC (desregulado en la mitad de tumores) o p53 (en un 30% aproximadamente). Además, algunos de estos factores transcripción se encuentran activados en un proporción muy alta (más del 70% y el algún caso el 100%) en tumores concretos. Este es el caso de MYC, PML-RARα, BCL6, WT1, RB, p53, RB, etc.
Sin embargo, con excepción del caso del receptor nuclear PML-RARα, no existen fármacos usados en clínica dirigidos contra ninguna de estas oncoproteínas tan prevalentes. Esto contrasta con los fármacos disponibles que funcionan como inactivadores de enzimas y receptores de membrana. Una de las razones es la dificultad de valorar de forma masiva su actividad, es decir, la transcripción génica. Sin embargo en los últimos años, al menos en el caso del MYC, se han introducido fármacos experimentales así como abordajes de síntesis letal muy prometedores.

J. C. Rodríguez Rey

El descubrimiento de los mecanismos de silenciamiento por RNAs ha puesto de manifiesto la importancia de los RNAs no codificantes y su papel en la regulación de la expresión génica. Dos tipos de RNAs no codificantes, siRNAs y miRNAs son los que han concitado el mayor interés desde el punto de vista tecnológico. Se trata de RNAs pequeños de doble cadena con un gran potencial terapéutico como demuestra el elevado número, literalmente miles, de patentes solicitadas para el tratamiento de prácticamente todo tipo de enfermedades.
Los miRNAs actúan de forma endocrina y para ello se transportan desde sus tejidos de síntesis hasta los tejidos diana. Son por lo tanto fáciles de aislar de muestras de sangre y otros fluidos biológicos. Esto ha servido para identificar patrones que están relacionados con determinadas patologías y la utilización de miRNAs para el diagnóstico temprano o el seguimiento de la evolución de diversas enfermedades es una de sus aplicaciones más prometedoras.
Por su gran especificidad los siRNA son especialmente útiles para el desarrollo de terapias basadas en el silenciamiento de un solo gen. Pueden utilizarse así para dianas que no son fácilmente accesibles a las estrategias clásicas como es el caso de proteínas sin función enzimática conocida o con conformaciones inaccesibles a los medicamentos clásicos.
En la actualidad la síntesis de variantes más estables de las moléculas y el desarrollo de diferentes tipos de vehículos para hacer llegar los RNAs a los tejidos dianas constituyen una de las áreas de investigación farmacéutica más activas. Es previsible que en pocos años los procedimientos basados en estos tipos de RNA estén completamente incorporados a la práctica clínica.