Real Academia Nacional de Farmacia

Cátedra Pedro Guillén "Medicina Regenerativa"

El próximo 28 de septiembre a las 19 horas

“CÁTEDRA PEDRO GUILLÉN DE MEDICINA REGENERATIVA”

Presidencia y Presentación
Excmo. Sr. D. Mariano Esteban Rodríguez, Presidente de la Real Academia Nacional de Farmacia

Ponentes
Excmo. Sr. D. Juan Carlos Izpisúa Belmonte,Académico de Honor de la Real Academia Nacional de Farmacia
Doctor en Bioquímica y Farmacología. Jefe de InvesAgación Gene Expresion Laboratory. Salk Institute. La Jolla California (USA)
“Regeneración Tisular, Enfermedad y Envejecimiento”.

Biografía

Dr. Izpisua Belmonte’s area of research is focused on the understanding of stem cell biology, organ and tissue development and regeneration. His observations include uncovering the role of some homeobox genes in limb patterning and specification, as well as the identification of the molecular mechanisms that determine how the different cell type precursors of internal organs are organized spatially along the embryonic body axes. During the last few years he has made seminal discoveries in the field of tissue and organ regeneration, the differentiation of human stem cells into various tissues, and the molecular basis underlying aging and somatic cell reprogramming and (epi)genetic editing. These observations may help towards the discovery of new molecules as well as specific cell based treatments for a wide variety of diseases afflicting mankind.

Resumen

Aging is the major risk factor for many human diseases including organ failure. In vitro studies have demonstrated that cellular reprogramming to pluripotency reverses cellular age, but alteration of the aging process through reprogramming has not been directly demonstrated in vivo. I will report that partial reprogramming by short-term cyclic expression of Oct4, Sox2, Klf4, and c-Myc (OSKM) ameliorates cellular and physiological hallmarks of aging, tissue and organ physiology and prolongs lifespan in a mouse model of premature aging. Similarly, expression of OSKM in vivo improves recovery from metabolic disease and muscle injury in older wild-type mice. The amelioration of age-associated phenotypes by epigenetic remodeling during cellular reprogramming highlights the role of epigenetic dysregulation as a driver of mammalian aging. I will also present recent results on how to genetically modify and reverse the aging process. Establishing in vivo platforms to modulate age-associated epigenetic and genetic marks may provide further insights into the biology of aging and tissue and organ regeneration.

Prof. Manuel Serrano Marugán
Profesor ICREA. Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona)                                              

 “Senescencia celular y reprogramación en respuesta al daño Tisular”

Biografía

Manuel Serrano – biografía científica
Manuel Serrano obtuvo el Doctorado en Biología Molecular en 1991, en la Universidad Autónoma de Madrid, trabajando en el laboratorio de Margarita Salas. Entre 1992 y 1996, Serrano trabajó en el laboratorio dirigido por David Beach en el Cold Spring Harbor Laboratory (Nueva York, USA). En este período, Serrano hizo su descubrimiento más importante con la identificación y caracterización del gen p16, uno de los genes más importantes en la protección contra el cáncer. Serrano volvió a España en 1997 para dirigir un grupo de investigación, primero en el Centro Nacional de Biotecnología, y a partir de 2003 en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Desde 2010 es Director del Programa de Oncología Molecular del CNIO.

Manuel Serrano es reconocido internacionalmente como uno de los líderes en el campo de la supresión tumoral. Además del descubrimiento del gen p16, sus principales contribuciones han sido el identificar la senescencia celular como una de las principales respuestas celulares anti-cancerosas. Recientemente ha demostrado por primera vez que la senescencia celular también ocurre durante el desarrollo embrionario participando en procesos de remodelación tisular.

El grupo de Serrano fue pionero en la generación de ratones modificados genéticamente para que sean resistentes al cáncer, y también en la conexión entre los genes protectores del cáncer y la protección contra el envejecimiento.

En los últimos años las líneas de investigación del grupo de Serrano se han ampliado al metabolismo y su relación con el envejecimiento, y a la reprogramación celular. Su grupo fue el primero en demostrar que es posible reprogramar las células dentro del organismo hasta alcanzar pluripotencia, descubrimiento que fue considerado Avance del Año 2013 por la revista Nature Medicine. Más recientemente han reportado en la revista Science (2016) que la reprogramación in vivo se fomenta enormemente cuando coexiste un daño tisular gracias a la producción del factor IL-6.

Resumen

El daño tisular y la senescencia proporcionan señales críticas para la reprogramación celular in vivo

Manuel Serrano

INTRODUCCIÓN
La expresión ectópica de los factores de transcripción OCT4, SOX2, KLF4 y cMYC (OSKM) permite la reprogramación de células adultas diferenciadas en células pluripotentes, conocidas como células madre pluripotentes inducidas (iPSCs), que son funcionalmente equivalentes a las células madre embrionarias. La expresión de OSKM in vivo conduce a la desdiferenciación y reprogramación generalizada de células dentro de tejidos y, eventualmente, a la formación de teratomas (tumores que surgen de iPSCs). Los mecanismos moleculares que funcionan durante la reprogramación OSKM in vitro han sido ampliamente caracterizados; sin embargo, poco se sabe sobre la reprogramación in vivo.

El proceso de reprogramación de OSKM es ineficiente tanto in vitro como in vivo. Se han identificado in vitro varias barreras intrínsecas de células, la mayoría de las cuales se activan por daño celular y son particularmente prominentes en las células envejecidas. Mecanísticamente, estas barreras intrínsecas de célula a la reprogramación están mediadas principalmente por los supresores tumorales p53, p16INK4a y ARF (estos últimos están codificados por el locus del gen Ink4a/Arf). En este trabajo, hemos investigado el efecto que tienen sobre la reprogramación in vivo estos supresores tumorales, el daño celular, y el envejecimiento.

RESULTADOS
Encontramos que la expresión de OSKM in vivo no sólo desencadena la reprogramación de algunas células, sino que también inflige un daño extenso en muchas otras células, lo que las lleva a un estado conocido como senescencia celular. Las células senescentes se caracterizan por su incapacidad para proliferar y por la secreción de citoquinas inflamatorias. Hemos observado una correlación positiva entre la senescencia y la reprogramación impulsada por OSKM. Por ejemplo, los tejidos que carecen de p16INK4a/ARF no experimentan senescencia, y su capacidad de reprogramar está gravemente comprometida. Por el contrario, en los tejidos que carecen de p53, el daño es desenfrenado; esto conduce a niveles máximos de senescencia, a la producción exacerbada de citoquinas y al aumento de la reprogramación in vivo.
Para explorar la conexión entre senescencia y reprogramación, manipulamos estos procesos in vivo mediante intervención farmacológica. Un aumento de la senescencia producida por palbociclib (un fármaco que imita funcionalmente p16INK4a) resulta en mayores niveles de reprogramación. Por el contrario, una reducción de la senectud lograda por navitoclax (un fármaco proapoptótico con selectividad frente a células senescentes) conduce a una disminución de la reprogramación in vivo. Encontramos que la interrelación entre la senescencia y la reprogramación está mediada por el microambiente rico en citoquinas asociado con las células senescentes. Esto se basa, entre otras pruebas, en la observación de que la inhibición farmacológica de NFkB, un impulsor principal de la producción de citoquinas, reduce la reprogramación in vivo. El análisis de las citoquinas inflamatorias producidas por las células senescentes, tanto in vivo como in vitro, nos llevó a identificar a la interleuquina-6 (IL-6) como un factor secretado crítico responsable de la capacidad de las células senescentes para promover la reprogramación. En apoyo de esto, el bloqueo de la IL-6 o PIM, su efector de la quinasa aguas abajo, reducían potentemente la reprogramación in vivo. Estas observaciones pueden ser recapituladas in vitro, donde la eficiencia de reprogramación se ve fuertemente potenciada por la presencia de células dañadas o por el medio condicionado derivado de células dañadas. Además, la inmunodepleción de IL-6 del medio acondicionado abolía la reprogramación.
Habiendo establecido que la senescencia promueve la reprogramación, estudiamos si la lesión del tejido que conduce a la senescencia tiene un efecto positivo en la reprogramación impulsada por OSKM. Mostramos que el daño de tejido inducido por bleomicina promueve fuertemente la reprogramación en el pulmón. Por último, el envejecimiento, que se asocia con mayores niveles de senescencia celular, también favorece la reprogramación impulsada por OSKM, tanto en ratones con progeria como en ratones fisiológicamente envejecidos.

CONCLUSIÓN
La expresión de OSKM in vivo desencadena dos resultados celulares diferentes: reprogramación en una pequeña fracción de células, y daño y senescencia en muchas otras células. Existe una fuerte asociación positiva entre estos dos procesos, ya que la senescencia celular crea un contexto tisular que favorece la reprogramación impulsada por OSKM en células vecinas. El efecto positivo de la senescencia en la reprogramación está mediado por factores secretados, de los cuales IL-6 es un jugador clave. Esto también sería aplicable a la lesión de los tejidos y el envejecimiento, donde hay una acumulación de células senescentes que envían señales a las células circundantes para promover la desdiferenciación y reprogramación conducida por OSKM. Una interacción conceptual similar puede ocurrir en condiciones fisiológicas, donde la senescencia causada por el daño podría inducir la desdiferenciación celular para promover la reparación tisular.

Modelo de interacción entre la senescencia (asociada al daño tisular) y la reprogramación (que se propone como paso previo a la reparación).

Cierre de la Sesión
Excmo. Sr. D. Pedro Guillén García
Académico de Honor de la Real Academia Nacional de Farmacia Fundador y Director de la Clínica CEMTRO

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